重症感染治疗优化思路：从更长输注到 TDM

开场白

β-喹啉类抗生素为整整依赖性杀菌抑制剂，口碑本类杀菌抑制剂的 PK/PD, T＞MIC 是最主要参数。扩展到暴露整整的分析方法有 3 种：1. 减小mg；2. 大大缩短给泻药间期；3. 延至十二指肠整整：还包括时间延迟十二指肠（如延至 3 h 十二指肠）和紧接著十二指肠（如紧接著 24 h 十二指肠）[1]。本文重点简介，国际上研究工作发表的有关 延至十二指肠可非常大优化β-喹啉类抗生素病患门诊传染的从新循证证据和外科经验。

β-喹啉类抗生素延至十二指肠非常大的外科讨价还价

1. 非常大大大提极高 T＞MIC 愈来愈具经济性

与传统十二指肠方式或与减小给泻药数目相比较，延至十二指肠能获得愈来愈多 T＞MIC，愈来愈具经济性 [2]。

2. 非常大大大提极高血清到其组织的转移相对速度

抑制剂进入血清循环后，通过各种认知屏障向其组织转运，驶向主导作用胸部。杀菌抑制剂在传染胸部的浓度决定了其和杀菌活性的持续整整。研究工作结果说明了延至十二指肠非常大大大提极高β-喹啉抑制剂从血清到其组织的转移相对速度 [3]。

图示：与 30 min 十二指肠相比较，美罗培南 3 h 十二指肠大大提极高抑制剂从血清到其组织的转移相对速度

3. 非常大降低病变被害风险

著名的 DALI 研究工作涵盖了 10 个东欧国家划定 211 例门诊传染病变，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南病患。研究工作结果说明了，与有规律十二指肠相比较，延至β-喹啉抑制剂十二指肠非常大大大提极高下溃疡传染病变 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 评分 ≥ 9 的门诊传染病变，与有规律十二指肠相比较，延至β-喹啉抑制剂十二指肠非常大大大提极高外科治愈率 (大大提极高约 2 倍) 和降低被害风险 (降低约 2/3)[5]。

另外一项荟萃量化通过集成 PubMed 和 Scopus 数据库，共划定 14 项研究工作 (1229 例病变)，结果同样说明了与有规律十二指肠相比较，延至β-喹啉抑制剂十二指肠非常大降低肺部传染的被害风险 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 非常大大大提极高病变外科治愈率

一项集成 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据库的 Meta 量化结果说明了，与有规律十二指肠相比较，紧接著十二指肠β-喹啉抑制剂非常大改善 ICU 下溃疡传染病变的外科治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时非常大大大提极高门诊传染病变 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的外科治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列研究工作划定 194 例铜绿真单胞菌传染的门诊病变，分别接受哌拉西林/他唑巴坦延至十二指肠或有规律十二指肠病患，其研究工作结果显示，病患门诊传染 (APACHE II ≥ 17) 延至十二指肠β-喹啉抑制剂非常大改善外科预后 [8]。

β-喹啉类抗生素延至十二指肠的限于病变

1. 下溃疡门诊传染病变

2019 年法国和门诊医学该学会/法国泻药学和病患该学会 (SFAR/SFPT) 上发布的《优化β-喹啉抑制剂病患门诊传染手册》（以下全称手册）当中感到遗憾：对于 下溃疡-门诊传染病变，推荐运用于β-喹啉抑制剂延至十二指肠 (或紧接著十二指肠)，以改善外科治愈率 [4]。

从新泽西州 IDSA 也有相似推荐建议，2016 年 HAP/VAP 手册当中指出：应基于 PK/PD 优化杀菌病患，初始经验性病患 HAP/VAP 运用于β-喹啉抑制剂适合延至十二指肠。

2. 脓毒症心血管传染病变

门诊脓毒症病变是否运用于β-喹啉抑制剂紧接著十二指肠，才于 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究工作探寻。

2013 年开展的 BLING-I 研究工作是一项革命性、随机双盲的初步验证物理，研究工作结果说明了与有规律十二指肠相比较，紧接著十二指肠β-喹啉抑制剂，β-喹啉抑制剂的血液浓度超过 MIC 的比例非常大减小，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究工作实质性扩展到比对数量，却出现了阴性结果，量化原因可能是由于划定太多需肾脏替代病患的脓毒症病变 [10]。

接下来展开的 BLISS 研究工作，是一项革命性、双当中心、封闭性系统性物理，总计 140 例病变，BLISS 物理结果与 BLING-I 研究工作相似，重从新得出结论紧接著十二指肠的非常大改善效果 [11]。随后开展的 2 次 Meta 量化结果均对上述结论展开了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 外科 III 期 RCT 研究工作，预计划定 7000 例门诊脓毒症病变，将对再一十二指肠分析方法展开定论 [13]。

因此《手册》当中感到遗憾：对于脓毒症心血管病变，推荐运用于β-喹啉抑制剂延至十二指肠 (或紧接著十二指肠)，以改善外科治愈率。

3. 病情致使程度评分极高门诊传染病变

《手册》当中同样感到遗憾：对于 病情致使程度评分极高的门诊传染病变，推荐运用于β-喹啉抑制剂延至十二指肠 (或紧接著十二指肠)，以改善外科治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 手册当中推荐运用于β-喹啉抑制剂延至十二指肠的限于致病菌类型还包括：1. 非发酵阴性链球菌；2. 极高 MIC 致病菌。 外科运用于当中，稳定整整短、稳定性好的β-喹啉抑制剂愈来愈适合用于延至十二指肠病患。不尽相同类型β-喹啉类杀菌抑制剂，运用于延至十二指肠对比有规律十二指肠改善其 T＞MIC 达标机率，具备非常大歧异。具体体现在外科上，2018 年 Lancet 的 Meta 量化结果说明了碳青霉烯和酶抑制剂填充制剂延至十二指肠，可以非常大降低脓毒症病变被害风险；而延至头孢菌素十二指肠，对于降低脓毒症病变被害无统计学歧异 [12]。

β-喹啉类抗生素延至十二指肠的病患抑制剂检验（TDM）

对β-喹啉抑制剂展开 TDM 同样具备相当多外科讨价还价。首先，是愈来愈简单。通过 TDM 可以愈来愈简单风险评估β-喹啉抑制剂延至十二指肠病患门诊传染的血泻药浓度。其次，是愈来愈安全。TDM 控制杀菌抑制剂暴露量，直接控制杀菌抑制剂的神经毒素，大大提极高同时确保相容性。最后，通过 TDM，保障安全前提，调整浓度发挥主导作用加速细菌性再一目标。

专家建议，对危门诊传染病变、肾肾功能减小的病变、肥胖病变、肾功能不全病变、老年病变、囊性水肿病变愈来愈适合实施 TDM。任何致使/挽救全人类的传染、解剖胸部歧异造成不尽相同抑制剂浓度存在歧异的传染、传染源控制不佳的传染等传染类型也适合实施 TDM。

专家建议，①病患线路/基准窄，②抑制剂神经毒素可致住院、不应逆损伤或被害，③直接mg调整与外科参数关系不清楚，④血液浓度与外科或神经毒素相关联，⑤mg和外科不应直接预想，⑥泻药代热力学数据不应预想的抑制剂实施 TDM 风险评估 [14]。外科当中建议实施 TDM 的β-喹啉抑制剂还包括培南、美罗培南等碳青霉烯类，头孢菌素类和青霉素类抗生素 [15]。

目前，TDM 在不尽相同东欧国家执行情况不一致，多数处于起步阶段，很少 ICU 实施 TDM 来指导β-喹啉抑制剂。未来，多当中心、系统性 TDM 研究工作/手册正在开展或制定。

参考文献

1. 西山军明明等. β喹啉类抗生素不尽相同十二指肠分析方法研究工作进展 [J]. 当中国外科认知学时尚杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.