协同抑制基因表达化学疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效消除HIV-1在病童外周血之前所的病毒载重进而极大程度上延缓艾滋病毒病童的寿命，但HIV-1潜入特（latent reservoir）的长期存在使得病毒在强大的本品化学疗法受压下仍得以持续病毒（persistence），所以如何；还有HIV-1潜入特已成为意味著绝症艾滋病毒的首要障碍。近些年数据分析人员致力于HIV-1功能性绝症（functional cure）的作法，主旨通过相同种系统逐步缩小并再次去除体内病毒潜入特，从而使得病童在之前所止cART后，病毒载重能得到长期遏制而不起因回弹。这其之前所最具潜力的作法之一叫做“shock and kill”，即通过开发和广泛应用高效低毒的潜入逆转因子（latency reversing agents， LRAs）应答潜入特细胞内之前所的HIV-1前所病毒（provirus），使得静息状态的潜入特细胞内需要再次大值拷贝病毒，为了让致细胞内病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答再次得以伤势并去除。
然而，数据分析见到被获得厚望的LRAs虽然能在体外和体内理论上应答潜入的HIV-1，但潜入特细胞内并没能得到提高。换言之，单纯依靠LRAs以缩小潜入特的思路长期存在理论和/或广泛应用上的太少。再次的数据分析见到，HIV-1潜入病毒的细胞内长期存在一套特有的机制以抵御装甲车辆势，从而比较稳定了病毒潜入特的长期存在。因此，寻求HIV-1如何诱导细胞内路中以减低其只剩性（viability），以及如何打破此种诱导，对于再进一步优化“shock and kill”功能性绝症思路至关极为重要。
昨日，Science Advances网络服务发表了旧金山伊利诺伊宾夕法尼亚大学Wexner医学之前所心Jian Zhu博士一个团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一译者 Dawei Zhou）。数据分析见到，细胞内只剩及细胞内周期诱导激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固潜入病毒细胞内以免受装甲车辆势发挥关键诱导抑制作用。
作为细胞内有丝分裂极为重要的“哨点”化学键（checkpoint），PLK1在非分裂细胞内之前所的功能，尤其是加入诱导细胞内只剩与抑制凋亡特别同样引人关注。Jian Zhu一个团队见到，HIV-1通过初始病毒（de novo infection）和潜入应答（reactivation from latency）两种病毒拷贝方式仅有能显着减低PLK1在HIV-1天然内皮细胞内——原代CD4+ T细胞内之前所PLK1的肽表达值，同时见到HIV-1 Nef肽加入了PLK1的肽降至。数据分析人员再进一步揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号路中降至PLK1的肽高水平。在此之后数据分析证明，HIV-1介导的PLK1肽高水平减低正因如此作出贡献了肽的SUMO化（SUMOylation），同时消除了泛素化（ubiquitination）以及肽酶复合体（proteasome）加入的降解。SUMO化PLK1起因入核并在核内聚集，比较稳定并减低肽高水平的同时也增强了细胞内只剩信号（cell survival signaling）。
在此一新，数据分析人员见到通过本品抑制PLK1以及敲低PLK1表达仅有能理论上作出贡献HIV-1抑制的细胞内死亡，而在缺失HIV-1拷贝的细胞内里，PLK1的抑制与敲低仅有未造成明显细胞内死亡。此结果表明PLK1的长期存在阻碍了HIV-1拷贝所诱发的CPEs，而打破此种阻碍，病毒得以最大限度抑制细胞内装甲车辆势。再进一步的数据分析表明，为了让LRAs以应答潜入的HIV-1，PLK1的本品抑制需要明显提高HIV-1阳性病童外周血静息CD4+ T细胞内（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜入特的主要据点）之前所病毒潜入特的容值（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1加入减低潜入细胞内生存性，抵御细胞内死亡，比较稳定潜入特特别发挥极为重要的诱导抑制作用，而抑制PLK1则可理论上来进行HIV-1潜入特细胞内的去除，这对今后再进一步描绘出HIV-1功能性绝症数据分析发挥了积极的指导抑制作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种众所周知的致癌病毒（oncovirus），但艾滋病毒病童由于免疫缺陷，易诱发产生众多艾滋病毒表述性乳癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡罗兰溃疡（Kaposi sarcoma， KS）、原发性平滑肌帕金森氏症（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金帕金森氏症（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及还包括癌症（lung cancer）、肝癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非艾滋病毒表述乳癌（non-ADCs， NADCs）。数据分析见到绝大部分上述乳癌伴随有PLK1的异常降至，而PLK1如今已作为极为重要的乳癌化学疗法靶点来进行肽开发设计和临床偏袒。因此，本数据分析的另一个亮点在于揭示了对于艾滋病毒病童，协同PLK1肽与cART进行化学疗法的潜在可行性与极为重要意义。理想情况下PLK1肽一特别需要打破HIV-1潜入细胞内抵御装甲车辆势的固有机制，来进行潜入特细胞内的去除，另一特别也亦会遏制乳癌的加剧与蔓延到，发挥一箭双雕之功效。因此，今后的数据分析应着眼于体内科学实验及临床测试（clinical trials），评估PLK1肽与cART协同用到的确实。
旧金山伊利诺伊宾夕法尼亚大学Wexner医学之前所心病因系由Jian Zhu博士为本文通讯译者。博士后数据分析员Dawei Zhou为本文第一译者。马萨诸塞大学波士顿所之前所学Wei Zhang，哈佛该学院丹娜—法伯乳癌数据分析所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物科技数据分析院Jay Bradner加入合作。
重构出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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